建安十三年（公元208年），刘表的长子刘琦十分仰慕诸葛亮之才。刘表之后妻、刘琦后母蔡氏曾屡屡向刘表进谗言，导致刘表宠爱少子刘琮，对长子刘琦渐渐感到不悦，甚至动了废长立幼的想法。刘琦曾经数次向诸葛亮请教自安保全之术，但诸葛亮则是每每以推辞，皆不为刘琦谋划。刘琦无奈之下便在一次饮宴之时用上屋抽梯之计令诸葛亮说出解决办法。刘琦对诸葛亮说：“如今我们两个向上到不了天，向下接不到地，就我们两个人，话出自你口，进入我的耳朵，无他人知晓，现在可以说了吗？”诸葛亮无奈之下对刘琦说：“你难道看不见历史上申生在国内导致祸患，重耳逃亡在外而获得生存吗？”刘琦闻言意识到诸葛亮此言正是让他自请外出以求得以自保。正值当时刘表与孙权正进行夏口之战，孙权亲自率领东吴大军攻打夏口，而夏口驻守大将黄祖又在为东吴攻伐夏口之时为东吴所杀，刘琦便依从诸葛亮的建议，上荐自请为江夏太守以实现外求自保。
建安十三年（公元208年）八月，荆州牧刘表终是病逝于襄阳，刘表的第二子刘琮继任荆州牧之职。当时托名为大汉丞相的曹操在统一北方后，亲率二十万大军南下荆楚，在听到曹操南下的消息后，刘琮便遣使投降。诸葛亮见此便劝说刘备及时攻打刘琮，可趁此机会占领荆州以为根基，但刘备终是不忍。于是刘备于樊城知道曹操大军南下的消息之后，便率军队和百姓南逃，曹操的军队抵达荆州后便开始追击刘备的军队，曹军在当阳县长坂追上刘备的军队，并大破刘军。
同年，曹操军队于当阳县长坂坡击败刘备军队，在刘备败走夏口之后，与之同时孙权之前又派遣鲁肃到来夏口观察当时的情况，鲁肃抵达夏口后向刘备提出建议向孙权求救，诸葛亮便自荐亲自奔赴于柴桑作说客，并与鲁肃结为朋友。
在刘备逃脱离开了曹操军队的追击，并率领军队退守到了夏口（今湖北省汉口）之后，诸葛亮劝说刘备：“如今态势紧急，我请求亲自赴江东求救于孙权。”当时孙权率领军队驻扎在柴桑（今江西省九江），以观望事态的发展。在到达柴桑后，诸葛亮面见孙权。诸葛亮为孙权分析当前局势：“如今海内大乱，将军起兵据有江东，刘豫州也把部众聚集在汉水之南，打算与曹操争夺天下。如今曹操平定其他诸多势力，以基本上占据了北方，如今又南下攻破荆州，威震四海。英雄无所用武，所以刘豫州逃到了这里。如果能以吴、越的军力与中原之国抗衡，不如早和曹操断交；如果认为不能抵挡，为何不停止军事行动，向北方称臣呢。”孙权却反问诸葛亮，刘备又为何不投降。诸葛亮便提高刘备身价，说刘备有气节，绝不投降，以向孙权显示刘备的决心。孙权大怒，誓言不会向曹操投降，但其却有所担心，刘备手上还有多少兵力战斗。诸葛亮最后才分析目前两军的情况，先说出自军散兵归还和关羽水军有万人，加上刘琦凡江夏能战之兵士亦不下万人，再说出曹操率军远来疲弊，曹操军队在追击刘备军队时，又用轻骑一日一夜行了三百多里，此正是“强弩之末，势不能穿鲁缟”；而且北方人又多不习水战，荆州的百姓更是被逼无奈之下而服从于曹操，不是心服；最后肯定地说曹操必定可以被打败。孙权闻听诸葛亮的分析十分高兴，后又受到鲁肃、周瑜的游说，便决定联刘抗曹，并派遣周瑜、程普、鲁肃等率三万水军，与曹操开战。
随后诸葛亮便随军回到刘备所在之处；同年，十一月，曹操大军于赤壁遭遇到了孙刘联军的火攻，曹操军队遭受了非常大的损失，而此时正逢曹操军队之中又爆发瘟疫，因此曹操迫不得已之下引军北还。
建安十三年（公元208年）十二月，刘备趁着曹操于赤壁大败退军北归之机会，听从诸葛亮之谋划，以疾风之势迅速平定了荆南四郡，并任命诸葛亮为军师中郎将，督令零陵、桂阳与长沙三郡之地，负责调整三郡驻地的赋税，以做充实军资之用。
建安十五年（公元210年），刘备任命庞统为耒阳令，庞统因为任上没有政绩而被罢黜官职。诸葛亮闻听此消息之后，便向刘备进言，言说庞统此人乃是有治世之大才的人才，而非治理区区百里之地之小才的人才，万万不可将其大才而小用。于是刘备便听从诸葛亮的建议任命庞统为治中，与诸葛亮一样被器重，与诸葛亮一同并列为军师中郎将。
建安十六年（公元211年），时任益州州牧刘璋因不堪汉中张鲁不断对益州的侵扰的压力之下，遂在张松的多次怂恿之下，派遣法正到荆州去请求刘备念在同为汉室宗之谊，请求刘备亲自率领荆州大军入川相助益州，以求与刘备的荆州军携手共抗张鲁，并希望以此举来保护益州之安全。诸葛亮则认为此乃夺取西川之地的最佳时机，断不可失，遂劝说刘备务必应允刘璋所求之事。诸葛亮则是亲自与关羽、张飞、赵云等一众将领镇守于荆州，刘备则是亲自率领着荆州大军在谋士庞统的陪同下一同进入了益州。直至次年的十二月，刘璋终于是发觉到了张松与刘备私通，下令将张松处死的同时，一并下令益州诸守关的守将不准让刘备兵马通过。此举直接导致刘备与刘璋决裂，刘备便率军还攻成都。刘备棋先一着，先一步占领涪城（今四川绵阳）。导致刘璋被动之下只能派遣李严等诸将退守以保绵竹不失，刘备则是急调遣诸葛亮、张飞、赵云等诸将入川，以分定蜀中诸县。