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第134章:变异限制:编辑技术的瓶颈(1 / 1)

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林风把存储管放进恒温箱,盖子合上的瞬间听见轻微的咔嗒声。周雨晴正往终端输入数据,手指在键盘上敲得很快。陈小满靠在桌边翻记录本,张铁柱检查反应舱的阀门,李梦瑶拿着试管架走向离心机。

“明天开始人体仿真。”林风说,“先跑三个病例。”

“用刚合成的那个模型?”陈小满抬头。

“对。”的数据已经验证过,可以进下一阶段。”

周雨晴停下打字的手。“我们得重新校准引导串行的识别阈值。之前处理的是已知突变,现在要面对的是复合型变异,系统可能无法自动匹配。”

“那就手动拆分。”林风走到主控台前,“把每个位点单独建模,再集成修复路径。”

李梦瑶走过来,把一份检测报告递给他。“这是最后一次小鼠实验的全基因组扫描结果。除了目标局域外,其他位置没有发现异常修改。”

“很好。”他接过纸页快速扫了一眼,“准备第一例测试,导入患儿数据。”

陈小满打开数据库界面,输入编号【case_07】。屏幕刷新后跳出一段三维结构图,红色标记在几处节点上闪铄。

“两个错义突变,一个移码缺失。”周雨晴凑近看,“都在功能域内。”

“而且距离很近。”李梦瑶指着连接区,“编辑一个可能会干扰另一个。”

“所以不能同时切。”林风说,“先修中间那个移码,稳定后再处理两侧。”

张铁柱从设备间出来,手里拿着新的反应模块。“我已经换好清洁舱了,随时可以开始合成。”

“先做体外验证。”林风说,“不要直接上全链。”

两小时后,首段修正串行完成合成。周雨晴将它注入含有病变细胞的培养皿,激活监测程序。

六小时过去,显微图象传回终端。

“表达量有提升。”陈小满看着曲线,“但蛋白产物不完整。”

“哪里出问题?”林风问。

“剪接错误。”她放大局部,“原本应该跳过的内含子被保留了。”

“是识别串行没对准?”张铁柱问。

“不是。”周雨晴调出比对图,“模板是对的,但细胞里的转录环境变了。这个突变影响了剪切因子结合位点。”

“也就是说,同样的编辑指令,在不同背景下会产生不同结果?”李梦瑶皱眉。

“是。”周雨晴点头,“我们的模型只考虑了dna层面,没纳入rna调控的影响。”

房间里安静了几秒。

“那怎么办?”陈小满看向林风。

“加一层预判。”他说,“在编辑前先仿真细胞内的调控网络状态。”

“可我们没有足够的样本数据。”李梦瑶说,“每个病人的表达谱都不同。”

“那就现场采样。”林风说,“治疔前取活检,测转录活性,动态调整方案。”

“时间上来得及吗?”张铁柱问,“等分析完再合成,病人能撑多久?”

“不一定非要等。”周雨晴突然开口,“我们可以做一个通用型中间态。先恢复基础功能,再逐步优化。”

“风险太大。”李梦瑶摇头,“中间态不稳定的话,反而会引发新问题。”

“有没有可能绕开剪切?”林风盯着屏幕,“直接导入成熟的rna?”

“技术上可行。”周雨晴说,“但我们做的不是替代疗法,是根治。如果只补蛋白,停药就复发。”

“我知道。”他声音低了些,“但现在卡在这一步,等于前面全白做。”

没人说话。

陈小满站起身,重新调出病例资料。“换个思路。这个患儿的母亲也有轻度征状,但没发病。她的基因里是不是有保护性变异?”

“查家族史。”李梦瑶立刻响应,“也许能找到自然修复的参照。”

半小时后,三代基因数据并列显示在大屏上。

“找到了。”她指着一处保守局域,“母亲在这个位点有个沉默突变,虽然不改氨基酸,但改变了rna折叠方式。”

“这会影响稳定性?”林风问。

“极有可能。”周雨晴接入仿真系统,“如果这个结构更利于正确剪切,那我们可以把它加进编辑模板。”

“试试看。”他说。

新一轮设计激活。

八小时后,新串行合成完毕。团队用同样的病变细胞做第二次测试。

十二小时采样。

结果显示蛋白表达完整,且持续时间更长。

“成功了?”陈小满盯着数据。

“还不确定。”李梦瑶正在做深度测序,“要看有没有隐性脱靶。”

几分钟后,她抬起头。“有一处非目标位点出现微弱信号,位于第十一号染色体。”

“多大范围?”林风问。

“很小。”她说,“只影响一个非编码区,目前看不出功能变化。”

“但它存在。”他语气沉下来。

“是。”她点头,“说明我们的识别精度还不够高。”

张铁柱一拳砸在桌上。“明明每一步都按流程来,为什么还是会有漏?”

“因为系统太复杂。”周雨晴低声说,“我们控制得了设计,控制不了细胞里的所有变量。”

林风走到窗边,外面天色发灰。他看了眼时间,已是凌晨四点。

“继续。”他说,“下一个病例。”

“跨度太大。”李梦瑶说,“一次编辑不可能复盖全部。”

“分次做。”林风说,“先解决最致命的那个无义突变。”

合成开始。

二十小时后,第三轮测试结束。

结果令人失望。

“修复率只有百分之三十四。”陈小满念出数字,“而且出现了大量片段丢失。”

“什么原因?”林风问。

“载体容量不够。”周雨晴查看日志,“我们用的递送系统最多承载两千硷基,这段需要三千以上。”

“换载体?”张铁柱问。

“现有工具都不行。”她说,“要么效率低,要么毒性高。”

“那就自己做。”林风说,“设计一个新的递送模块。”

“时间不够。”李梦瑶提醒,“每次重建都要验证安全性,至少需要两周。”

“我们等不起。”他盯着屏幕,“已经有三个家庭在等结果。”

“可强行推进会出事。”她语气坚决,“上次小鼠实验的肝酶升高不是偶然,高剂量确实伤器官。”

“我知道有风险。”他说,“但也不能看着人死。”

“这不是救。”她直视他,“是赌。”

话音落下,没人接。

周雨晴忽然站起来。“等等。我想到一件事。”

她快速打开旧日志文档夹,翻到几个月前的一次失败记录。

“那次我们尝试用纳米颗粒包裹串行,虽然没成功,但发现它能穿透血脑屏障。”

“怎么了?”林风问。

“它的载量比病毒载体大。”她说,“如果我们改进表面配体,也许能提高靶向性。”

“材料呢?”张铁柱问,“那种颗粒要用稀有金属。”

“我可以从废料里提。”林风说,“之前拆的那批服务器主板里就有。”

“但纯度不够。”李梦瑶说,“杂质会影响稳定性。”

“那就分级提取。”他说,“做到九十九点九九。”

“就算做成,也要测试生物兼容性。”她坚持,“不能跳步骤。”

“我们不跳。”周雨晴说,“但可以并行。一边优化递送系统,一边准备下一段串行。”

林风点头。“分两组。一组攻坚载体,一组继续调试编辑参数。”

接下来三天,实验室灯火未熄。

林风连续工作三十六小时后,终于从一堆电路板中分离出足够纯度的复合材料。周雨晴将其嵌入新型纳米颗粒外壳,初步测试显示载量达到三千五百硷基。

与此同时,陈小满和李梦瑶完成了第二个病例的内核串行设计。

“可以试了。”她说。

注射进病变细胞。

等待四十八小时。

结果出来时,所有人围在显示器前。

“蛋白表达正常。”陈小满说,“结构完整。”

“脱靶检测呢?”林风问。

李梦瑶操作仪器,片刻后脸色变了。

“有三个非目标局域被修改。”她说,“其中一个与抑癌基因相邻。”

“距离多远?”周雨晴问。

“不到两千硷基。”她指着图谱,“虽然没直接破坏,但可能影响调控。”

“这就是瓶颈。”林风慢慢坐下来,“我们能修已知错误,却防不住未知影响。”

“所有的编辑都是这样。”周雨晴声音很轻,“你改一点,整个网络都在动。”

“那还怎么做?”张铁柱握紧拳头,“难道就这样停下?”

没有人回答。

林风盯着屏幕上那些交错的红线,象一张越拉越紧的网。

他忽然想起第一次用异能分解主板时的情景。金属碎成粉末,线路断裂,但他知道每一块该往哪放。

而现在,他面对的是活的生命。

差之毫厘,就会万劫不复。

“不能再靠试错了。”他说,“我们必须找到一种方法,能预判每一次修改的全部后果。”

“可我们现在做不到。”李梦瑶说。

“那就做到。”他站起来,“从今天起,暂停所有临床级合成。”

“你要放弃?”陈小满问。

“不是放弃。”他看着他们,“是停下来,想清楚再走下一步。”

周雨晴低头看着自己手里的数据表,指尖轻轻划过一行数值。

门外传来电梯到达的声音。

脚步声由远及近。

门被推开。

一个穿白大褂的人走进来,手里抱着一台便携式主机。

“你们要的数据。”那人把机器放在桌上,“从三家医院调来的罕见病患者转录组样本,共七百二十三例。”

林风走过去开机。

屏幕亮起。

进度条开始加载。

文档列表滚动出现。

其中一条记录引起他的注意。

来源:西部某矿区

特征:携带双重致病突变,但个体无征状

他点开详情。

基因串行显示异常。

但表达谱完全正常。

“这个人……”周雨晴凑过来,“他是怎么活下来的?”

林风没有回答。

他正盯着那个突变位点旁的一段重复串行。

短短十几个硷基。

却被标记为“未知功能区”。

他的手指停在鼠标上。

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