郭子兴病逝，朱元璋接管濠州义军后，势力愈发稳固。他与李善长、徐达等核心幕僚反复商议，一致认为南京（时称集庆路）地理位置得天独厚，襟江带河，依山傍水，既是江南富庶之地，又易守难攻，实乃成就霸业的理想根据地。夺取南京，成为朱元璋下一步的核心战略目标。
为确保夺取南京万无一失，朱元璋做了充分的准备。首先是整军备战，他利用自己的理工知识，对军队的武器装备进行了全面升级。除了之前改良的弩箭、投石机和简易火炮外，他还组织工匠研发了攻城用的云梯和撞车。云梯采用了折叠式设计，便于携带和架设，而且在云梯的顶部安装了防护板，可以有效抵御城墙上的弓箭袭击。撞车则采用了坚硬的木材制作，车身包裹着铁皮，底部安装了滚轮，移动方便，冲击力极大，可以轻松撞开城门。
其次是粮草储备。朱元璋深知“兵马未动，粮草先行”的道理，他在滁州和濠州大力推广高产作物，组织士兵和百姓开垦荒地，兴修水利。他还利用改良后的农具，提高了粮食产量，经过半年的积累，储备了足够大军征战半年的粮草。同时，他还与江南的一些商人建立了联系，
以粮草、铁器等物资互通有无，为大军征战提供了充足的后勤保障。此外，朱元璋还暗中派遣斥候潜入集庆路，详细探查城内的兵力部署、城防结构以及元军将领的性格喜好，绘制出完整的城防地图，为攻城作战制定精准的战术方案。
一切准备就绪后，至正十六年春，朱元璋亲率十万大军，以徐达为先锋，常遇春为副将，兵分三路，向集庆路进发。大军一路势如破竹，沿途州县的元军要么望风而降，要么被义军轻松击溃。朱元璋严令军纪，严禁士兵烧杀抢掠，所到之处，百姓夹道欢迎，不少青壮年主动加入义军，大军规模不断壮大。
抵达集庆路城外后，朱元璋并未急于攻城，而是按照事先制定的方案，指挥大军完成对城池的三面包围，唯独留下西门不围，为城内元军预留一条“生路”，实则是为了瓦解元军的抵抗意志。集庆路守将福寿是元廷的老将，为人固执，誓与城池共存亡，他下令紧闭城门，依托坚固的城防工事，准备与义军长期对峙。
“主公，集庆路城墙高大厚实，硬攻恐伤亡惨重，不如先用投石机和火炮轰击城墙，打开缺口后再发动总攻。”徐达站在朱元璋身旁，指着远处的城墙说道。朱元璋点了点头，随即下令将改良后的投石机和简易火炮推至阵前。这些火炮是他结合化学知识和机械原理，反复试验改良而成的，虽然射程和威力有限，但在冷兵器时代，已然是极具威慑力的攻坚武器。
随着朱元璋一声令下，数十架投石机同时发力，巨石带着呼啸声砸向城墙，火炮也随之轰鸣，铁弹丸击中城墙，发出沉闷的撞击声。城墙上的元军从未见过如此威力的武器，顿时陷入慌乱，不少士兵被巨石砸中，非死即伤。福寿亲自登上城墙督战，斩杀了几名逃兵，才勉强稳住军心。
然而，集庆路的城墙毕竟极为坚固，连续轰击了两天，也只是在城墙上留下了几处破损，并未打开有效的缺口。朱元璋见状，眉头紧锁，他知道长期对峙对义军不利，必须尽快想出新的破城之法。夜晚，朱元璋独自一人来到城外的河边，望着流淌的河水，脑海中不断思索着破城之计。作为理工男，他始终坚信，任何难题都有解决的办法，关键在于找到问题的核心。
集庆路襟江带河，城墙紧邻秦淮河，这既是它的天然屏障，或许也是它的致命弱点。朱元璋眼前一亮，一个大胆的想法在他脑海中形成：既然硬攻难以奏效，不如利用河水，水淹城池！他立刻召集徐达、李善长等人，商议水淹集庆路的方案。李善长担忧地说道：“主公，水淹城池固然能破城，但城内还有数十万百姓，恐会伤及无辜。”朱元璋早已考虑到这一点，他说道：“我已派斥候探查过，秦淮河上游有一处堤坝，我们可以派人秘密挖掘堤坝，引少量河水灌入城内低洼处，既能动摇元军军心，又不会对百姓造成太大伤亡。同时，我们可以提前张贴告示，告知百姓前往高处躲避，最大限度减少伤亡。”
众人听后，纷纷赞同。随后，朱元璋派遣周德兴带领一支精锐部队，趁着夜色，悄悄潜入秦淮河上游的堤坝处，开始秘密挖掘。为了不被元军察觉，他们采用分段挖掘的方式，并且在挖掘处做好伪装。与此同时，义军在城外张贴大量告示，告知城内百姓义军即将水淹城池，让他们尽快前往城内高处躲避。
三天后，堤坝挖掘完成。朱元璋亲自来到堤坝旁，下令打开缺口。河水顺着缺口汹涌而出，沿着事先探明的水道，流向集庆路城内的低洼处。城内的元军发现河水上涨，顿时大乱，不少士兵的营房被淹没，粮草也遭到浸泡。福寿见状，心急如焚，他一边组织士兵堵截水流，一边下令加强城防。然而，此时的元军早已军心涣散，根本无法有效组织抵抗。
朱元璋见时机成熟，下令发动总攻。徐达、常遇春身先士卒，带领士兵架起折叠式云梯，向城墙发起冲锋。云梯顶部的防护板有效抵御了城墙上的弓箭袭击，士兵们顺着云梯，源源不断地登上城墙。与此同时，常遇春带领一支精锐部队，乘坐小船，从秦淮河攻入城内，直扑元军的指挥中枢。
城墙上的元军腹背受敌，抵抗愈发微弱。福寿亲自挥舞大刀，斩杀了数名义军士兵，但最终还是因寡不敌众，力竭战死。随着福寿战死，元军彻底失去了抵抗意志，纷纷放下武器投降。至正十六年三月，集庆路被义军攻克。
朱元璋进入集庆路后，第一件事就是下令安抚百姓，开仓放粮，救济受灾的民众。他还下令整顿城内秩序，严禁士兵骚扰百姓，违令者军法处置。同时，他将集庆路改名为应天府，寓意“上应天意”，以此表明自己推翻元廷、一统天下的决心。
攻克应天府后，朱元璋开始大力建设自己的根据地。他沿用在滁州的治理经验，兴修水利，推广改良后的农具，发展农业生产；设立工匠营，由自己亲自指导，改良武器装备，制造更加先进的火炮和弩箭；开设学堂，招揽文人墨客，培养人才；减轻赋税，鼓励商业发展，应天府很快就恢复了往日的繁荣景象。
此时的朱元璋，势力已经极为壮大，占据了应天府及周边大片地区，成为元末义军中不可忽视的一股力量。然而，他深知，这只是他逐鹿中原的开始。此时的天下，群雄并起，陈友谅占据湖广、江西等地，势力最为强大；张士诚占据江浙一带，富庶无比；元廷虽然衰败，但仍控制着北方大片地区。
一日，朱元璋召集李善长、徐达、常遇春等核心幕僚，在应天府衙商议天下大势。李善长说道：“主公，如今陈友谅、张士诚虎视眈眈，元廷虽弱，但仍有一定的实力。我们当前的首要任务，是巩固应天府的根据地，发展势力，然后再逐个消灭竞争对手，最终北伐元廷，一统天下。”
朱元璋点了点头，说道：“李先生所言极是。陈友谅野心勃勃，实力最强，是我们最大的威胁；张士诚胸无大志，贪图享乐，可暂时安抚；元廷内部矛盾重重，不足为惧。我们应先稳住张士诚，集中力量对付陈友谅，待消灭陈友谅后，再消灭张士诚，最后北伐中原。”
随后，朱元璋任命徐达为大将军，负责整顿军队，加强训练；任命李善长为丞相，负责治理内政，发展生产；任命常遇春为副将军，负责抵御周边的敌人。他自己则潜心研究战术，改良武器装备，为即将到来的大战做准备。